2006年3月，李宇春發(fā)行首張EP《宇你在一起》，限量發(fā)行84310張，其中收錄了由高曉松作詞、張亞東制作的首支單曲《冬天快樂》，該單曲創(chuàng)造了網(wǎng)絡付費下載1秒鐘超過200份訂單，上線20天凈賺60萬人民幣的記錄，李宇春也成為中國首位試行歌曲網(wǎng)絡付費下載的歌手。3月10日，李宇春在成都首次舉辦“WhyMe”演唱會，其個人的品牌演唱會由此確立。5月，李宇春在上海大舞臺舉辦不插電演唱會，成為第一位未發(fā)行專輯即可舉辦萬人演唱會的歌手。9月，李宇春首張錄音室專輯《皇后與夢想》上市，并在北京展覽館舉行了首唱會，專輯年度銷量達到137萬張，獲得卓越網(wǎng)2006年度音樂暢銷總榜冠軍；并拿下比利時iTunes流行音樂類付費下載第2名。憑借這張專輯，李宇春獲得了MusicRadio中國TOP排行榜、中國歌曲排行榜、音樂風云榜、中國原創(chuàng)音樂流行榜、全球華語歌曲排行榜、新加坡金曲獎、勁歌王等多個音樂頒獎典禮的最受歡迎新人、最受歡迎女歌手、最佳女歌手、最具影響力女歌手等23個年度女歌手獎項，專輯中的《皇后與夢想》、《LOVING》、《下雨》、《冰菊物語》、《HAPPY WAKE UP》等單曲分別獲得多個音樂排行榜冠軍，李宇春進入華語樂壇一線歌手行列。同年，李宇春在福布斯中國名人榜總排名中位列第6，歌手第1，被編委會收錄進中國《中學生百科全書》，還成為登上中國郵票票面的首位中國內(nèi)地歌手，并憑借突出表現(xiàn)，在大學畢業(yè)前夕被母校四川音樂學院授予川音最高榮譽獎。
2007年，李宇春發(fā)行第二張專輯《我的》，預售突破20萬張，獲得當當網(wǎng)唱片銷
售排行榜冠軍，并拿下比利時iTunes流行音樂類付費下載第3名。憑借這張專輯二度蟬聯(lián)MusicRadio中國TOP排行榜和中國歌曲排行榜最受歡迎女歌手獎，并獲得中國原創(chuàng)音樂流行榜最佳女歌手、百度娛樂沸點年度最具號召力歌手等多個音樂頒獎典禮的年度女歌手獎項，還作為中國首位歌手藝人與成龍在美國拉斯維加斯獲得中美娛樂先鋒人物鉆石獎。專輯中的《漂浮地鐵》、《我的王國》、《STOP》、《我的88個朋友》等單曲分別獲得多個音樂排行榜冠軍。同年，李宇春在北京成功舉行了第二屆WhyMe演唱會，隨后在南京、廣州、成都、重慶、杭州五地舉辦了“我的”全國巡回演唱會，并第二次登上美國《時代周刊》，以中國流行文化代表身份參與中俄千年文化大比拼。唱片推出后還被日本富士電視臺、日本《ASIA POP》雜志、韓國SBS電視臺、德國《STERN》雜志等國際媒體進行專題報道。期間，玉米愛心基金（2006年3月19日成立）從中國紅十字基金會中獨立成為專項基金，并聘請李宇春為終身形象代言人，基金用途拓展到所有公益項目，李宇春還發(fā)布了該基金主題曲《和你一樣》及《梨花香》、《愛的太傻》等影視歌曲。此外，李宇春攜手麥田守望者樂隊演唱了綠色和平主題曲《Green》，憑此被英國《Glamour》評為杰出女性之一。李宇春在這一年的福布斯中國名人榜總排名中位列第8，蟬聯(lián)歌手第1，在英國皇家國際事務研究所（The Royal Institute of International Affairs）評選的最影響中國50人中位列第44。
2008年，李宇春先后發(fā)行了精選專輯《N+1Evolution》和第三張專輯《少年中國》。《少年中國》是李宇春獨立企劃的第一張概念唱片，主打中國風，該專輯被中國移動指定為2008年主推奧運專輯，成為卓越網(wǎng)2008年度唱片銷售排行榜冠軍，并拿下比利時iTunes流行音樂類付費下載第1名，精選專輯《N+1Evolution》則拿下當當網(wǎng)年度唱片銷售冠軍。專輯同名曲《少年中國》以2028549次的單月下載量獲得無線首發(fā)最高銷量獎。李宇春憑此專輯三度蟬聯(lián)MusicRadio中國TOP排行榜和中國歌曲排行榜最受歡迎女歌手獎，并獲得東南勁爆音樂榜最受歡迎和最佳雙料女歌手等多個音樂頒獎典禮的年度女歌手獎項，還獲得在馬來西亞舉辦的第6屆MTV亞洲大獎（MTV ASIA AWARD）中國最受歡迎歌手的國際獎項?！渡倌曛袊?、《差生》、《秀才胡同》、《花容瘦》、《我是你的XX》、《N+1》、《一開始就知道》等多首單曲分別獲得各大音樂排行榜冠軍。唱片推出后被英國路透社進行專題報道。同年，李宇春成為北京奧運會火炬手和志愿者，并成為首位登上北京奧運會官方宣傳冊，在奧運期間以9國語言對外推介的中國歌手。
2009年，李宇春開始嘗試音樂創(chuàng)作。在第四張專輯《李宇春》中，李宇春貢獻了9
首作詞、8首作曲，共計10首原創(chuàng)作品，專輯發(fā)行后獲得卓越網(wǎng)、當當網(wǎng)2009年度華語唱片銷售排行榜冠軍。在移動無線音樂首發(fā)后，《李宇春》數(shù)字版下載量達到8666226次，獲得年度最高銷量獎，其中由李宇春詞曲創(chuàng)作的《下個，路口，見》彩鈴月下載量達到200多萬次。《李宇春》海外版則在未進行任何宣傳活動情況下4次悄然打進中國臺灣G-music排行榜。李宇春憑此原創(chuàng)專輯獲得全球華語音樂榜中榜最受歡迎女歌手、MusicRadio中國TOP排行榜和中國金唱片獎最佳女歌手等多個音樂頒獎典禮的年度女歌手和最佳專輯獎項，并在第9屆全球華語歌曲排行榜頒獎禮上獲得最受歡迎女歌手獎項，打破了該獎之前8年由港臺及海外歌手獲得的局面，還在韓國舉行的第6屆亞洲音樂節(jié)（Asia Song Festival）上獲得亞洲最佳歌手的國際獎項，獲獎當晚成為韓國占有80%搜索份額的naver網(wǎng)站搜索量最高的明星?！断聜€，路口，見》、《阿么》、《常旅客》、《籟賦》、《小朋友》、《活該》、《還有我疼你》、《蜀繡》、《WhyMe》等單曲分別獲得多個音樂排行榜冠軍。同年，李宇春跨界電影領域，攜手監(jiān)制陳可辛、導演陳德森主演了《十月圍城》，塑造了純真質(zhì)樸一心為父報仇的戲班女義士方紅一角，并演唱了電影主題曲《粉末》，成為首位獲得香港電影金像獎同屆三項提名的歌手藝人（最佳新演員、最佳女配角、最佳原創(chuàng)電影歌曲）。最終，李宇春憑借《十月圍城》獲得亞洲電影大獎、亞洲影評人協(xié)會獎、香港電影金像獎、香港導演會大獎、大眾電影百花獎、大學生電影節(jié)等多個電影頒獎典禮的最佳新演員、最佳女配角提名和獎項。截止2009年12月31日，該片在2009年年度華語電影票房排行榜上位列第5名。影片在中國內(nèi)地最終取得了2.93億的票房成績。9月，李宇春受邀入駐杜莎夫人蠟像館，與邁克爾·杰克遜蠟像并肩而立于流行音樂區(qū)。12月，李宇春在北京五棵松體育館舉行“阿么”演唱會，成為首位在此館開唱的亞洲女歌手，五棵松1.8萬座可售門票3小時售空，創(chuàng)造華語樂壇個唱門票售空時間的紀錄。同年，李宇春成為中華全國青年聯(lián)合會第十屆委員和中國成都國際非物質(zhì)文化遺產(chǎn)蜀繡文化傳播大使，獲得《南方人物周刊》評選的年度青年領袖和中國新聞網(wǎng)評選的影響共和國六十年60大人物等獎項，并登上英國《TIMEOUT》英文刊封面和《人民畫報》海外版封面。
飾演醫(yī)生嚴小梅一角，并演唱了由賴聲川詞曲創(chuàng)作的話劇主題曲《走進你的夢》。首次涉足話劇表演的李宇春隨劇組完成了長達一年的亞太巡演。1月，李宇春成為首位登上意大利《VOGUE》（2013年開年刊）的華語女歌手。5月，李宇春受官方組委會邀請?zhí)ど戏▏┘{國際電影節(jié)紅毯。6月，李宇春受邀出席了Karl Lagerfeld上?！禩he Little Black Jacket》攝影展，成為此次卡爾老佛爺鏡頭下的亞洲女歌手。隨后，李宇春在巴黎街頭為香奈兒拍攝了年度時尚宣傳大片。7月，李宇春攜手謝霆鋒、陳坤、陶晶瑩共同坐鎮(zhèn)湖南衛(wèi)視《快樂男聲》全國總決賽評委席。10月，李宇春分別在青島和上海舉辦了兩場WhyMe演唱會。五套服裝造型全部由紀梵希全球創(chuàng)意總監(jiān)Riccardo Tisci親自設計，這也是他首次為亞洲女歌手設計演唱會服裝。該演唱會青島站也創(chuàng)下了30萬人同時在線、開票69秒就售空的華語樂壇個唱售票時間的紀錄。同年，李宇春繼續(xù)憑借原創(chuàng)專輯《再不瘋狂我們就老了》獲得全球華語音樂榜中榜最佳女歌手，并獲得全球流行音樂金榜最受歡迎女歌手，成為首位獲得該獎項的中國內(nèi)地女歌手。《如夢之夢》等單曲獲得各大音樂排行榜冠軍。11月11日，李宇春作為華人歌手的代表，在荷蘭阿姆斯特丹舉行的第20屆EMA歐洲音樂大獎（MTV Europe Music Award）上擊敗來自世界五大洲及地區(qū)的對手，獲得全球最佳藝人的國際獎項。根不完全統(tǒng)計，三輪全球歌迷票選結(jié)束，李宇春得票數(shù)超過1億。李宇春還在福布斯中國名人榜總排名中位列第15，中國內(nèi)地歌手第1。
歌手”、“內(nèi)地最佳女歌手”兩項大獎，是該榜女歌手獲獎紀錄保持者（1次亞洲最佳歌手、3次內(nèi)地最受歡迎女歌手、2次內(nèi)地最佳女歌手）。4-7月之間，李宇春相繼發(fā)布了專輯主打歌曲《酷》、《Dance To The Music》、《1987我不知會遇見你》。期間，李宇春還發(fā)布了《絲蘿》等影視單曲。5月19日，李宇春二度受邀趕赴第67屆法國戛納國際電影節(jié)壓軸亮相閉幕式紅毯，并作為唯一華人女星受官方組委會邀請擔當頒獎嘉賓，用中、英、法三種語言與伊朗導演阿巴斯頒發(fā)最佳短片獎。同月，李宇春在摩納哥舉行的第22屆WMA世界音樂大獎（World Music Awards）上獲得大中華區(qū)最高銷量獎，成為首位獲得國際唱片業(yè)協(xié)會IFPI官方認證最高銷量的中國內(nèi)地歌手。7月31日，李宇春發(fā)行第七張專輯《1987我不知會遇見你》，貢獻了5首作詞、1首作曲，共計6首原創(chuàng)歌曲。李宇春還憑借此專輯成為中國國內(nèi)首位通過微信預購唱片的歌手，上線僅9天，超過2萬5千張訂單，互動樂迷逾90萬人，覆蓋人群達300萬人以上。8月21日，李宇春獲得2014APEC最杰出女性獎，成為首位獲此獎項的亞太文藝界女性。9月28日，李宇春受好友國際時裝設計師Riccardo Tisci邀請，首次出席巴黎時裝周并觀賞了紀梵希2015春夏時裝秀。10月5日，李宇春在大連成功舉行了第九屆WhyMe演唱會。五套服裝造型全部由英國時裝設計師Gareth Pugh親自設計，這也是他首次為亞洲歌手設計演唱會服裝。10月底，李宇春攜手庾澄慶、蔡依林、李健共同坐鎮(zhèn)央視3套現(xiàn)場直播的《中國正在聽》音樂真人秀比賽聽審席。12月31日，李宇春連續(xù)十年壓軸擔任湖南衛(wèi)視跨年演唱會零點嘉賓。